Ativação do nano

Scientific Reports volume 12, Artigo número: 12748 (2022) Citar este artigo

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Embora a radioembolização com microesferas de ítrio-90 (Y-90) seja um tratamento promissor para o carcinoma hepatocelular (CHC), respostas mais baixas em tumores avançados e de alto grau apresentam uma necessidade urgente de aumentar sua eficácia tumoricida. O objetivo deste estudo foi determinar se as microesferas de Y-90 usadas clinicamente ativam nanofotossensibilizadores responsivos à luz para aumentar o estresse oxidativo e a citotoxicidade das células do carcinoma hepatocelular (CHC) em relação ao Y-90 sozinho in vitro. A produção de oxigênio singleto e radical hidroxila foi aumentada quando as microesferas Y-90 estavam na presença de vários nanofotossensibilizadores em comparação com qualquer um deles sozinho em condições livres de células. Ambas as células HCC humanas SNU-387 e HepG2 demonstraram viabilidade significativamente menor quando tratadas com microesferas Y-90 de baixa atividade (0,1–0,2 MBq/0,2 mL) e um nanofotossensibilizador que consiste em dióxido de titânio (TiO2) e titanoceno (TC) marcado com transferrina (TiO2-Tf-TC) em comparação com microesferas Y-90 isoladas ou células não tratadas. O estresse oxidativo celular e a morte celular demonstraram uma dependência linear do Y-90 em atividades mais altas (até 0,75 MBq/0,2 mL), mas foram significativamente mais acentuadas na presença de concentrações crescentes de TiO2-Tf-TC no pouco diferenciado SNU-387 Linhagem celular HCC (p < 0,0001 e p = 0,0002, respectivamente), mas não a linhagem celular HepG2 bem diferenciada. A adição de TiO2-Tf-TC a células THLE-2 de hepatócitos humanos normais não aumentou o estresse oxidativo celular ou a morte celular na presença de Y-90. A atividade tumoricida aprimorada de nanofotossensibilizadores com microesferas Y-90 é uma estratégia de tratamento adjuvante potencialmente promissora para certos subconjuntos de pacientes. Aplicações em modelos de CHC in vivo clinicamente relevantes estão em andamento.

O carcinoma hepatocelular (CHC) é uma malignidade hepática primária que é a quarta principal causa de morte relacionada ao câncer em todo o mundo, e espera-se que aumente ainda mais nas populações ocidentais com o aumento significativo da doença hepática crônica secundária à esteatohepatite não alcoólica1,2,3, 4. Apesar dos recentes avanços nos agentes sistémicos, como a imunoterapia, persiste uma coorte substancial de não respondedores ou com fraca resposta a estes agentes, necessitando de inovações terapêuticas5. A radioembolização de ítrio-90 (Y-90) envolve a entrega minimamente invasiva e guiada por imagem de microesferas incorporadas com o radionuclídeo Y-90 emissor de beta puro de alta energia para tumores hepáticos de maneira precisa e seletiva diretamente através de seu suprimento arterial, resultando em radioterapia interna altamente concentrada6. Respostas objetivas eficazes e duradouras são alcançadas quando microesferas de Y-90 são administradas a tumores de CHC em altas doses de radiação absorvida7,8,9. Apesar disso, existem várias limitações à radioembolização com Y-90, incluindo taxas de resposta mais baixas em pacientes com estágios avançados de CHC, naqueles com tumores pouco diferenciados, e quando a dose adequada de radiação tumoral com Y-90 não pode ser alcançada devido a problemas vasculares. condutos ou heterogeneidades de dose significativas em nível de microdosimetria10,11,12,13,14. Isto destaca a necessidade de inovar este paradigma de tratamento para aumentar a eficácia citotóxica do Y-90 em doses de radiação mais baixas para estender os seus benefícios de tratamento a estes pacientes mais vulneráveis ​​e de alto risco.

Os radionuclídeos emissores beta emitem luz visível próxima do ultravioleta ao azul, conhecida como Radiação Cerenkov (CR) . Essa luz, juntamente com a energia direta da partícula beta, pode ativar drogas sensíveis à luz, conhecidas como nanofotossensibilizadores, para gerar espécies reativas de oxigênio tumoricida (ROS) por meio de um processo de terapia fotodinâmica (PDT) (Fig. 1A) . In vivo, a PDT resulta na morte do tumor através de processos multidimensionais que envolvem dano celular direto, desligamento microvascular e ativação da resposta imune antitumoral através da morte celular imunogênica . Trabalhos anteriores mostraram que emissores de pósitrons como F-18, Zr-89 e Ga-68 podem servir como fontes eficazes de ativação de nanofotossensibilizadores para produzir este PDT “independente de profundidade”18,20,21,22,23. Foi demonstrado que o Y-90 é um dos emissores CR mais brilhantes e eficientes de todos os radionuclídeos usados ​​na medicina, o que, juntamente com sua partícula beta de alta energia, o coloca em uma posição ideal para ativar nanofotossensibilizadores para alcançar maior eficácia tumoricida através de uma combinação de radioterapia e PDT24,25,26,27,28.